央广网北京12月27日消息(记者任梦岩 李欣)前不久,《自然》杂志公布了2022年度科学影响“十大人物”,北京大学生物医学前沿创新中心副研究员、北京昌平实验室领衔科学家曹云龙入选。入选的理由是曹云龙作为新冠预测者,帮助追踪新冠病毒的演化,并预测了导致新变异株产生的重要突变。新冠疫情暴发以来,曹云龙与团队成员围绕着新冠病毒免疫逃逸及其演化变异的分子特征展开系统性研究,其中有关新冠中和抗体药物研制和奥密克戎株免疫逃逸机制的创新性研究结果为抗击疫情作出了重要贡献。

△登上《自然》杂志的曹云龙

曹云龙在接受采访时告诉记者,他原本的科研领域并不是病毒学,2019年从美国回国时想做的研究被突如其来的新冠疫情打断,于是就“误打误撞”地开始利用之前的专业特长来研究新冠病毒,发现效果不错。

曹云龙:我的工作本身并不是病毒学跟免疫学相关的,我之前是做一些单细胞测序相关的工作,我回来的时候是2019年9月,那么回来刚开始开展工作的时候,就遇到了新冠疫情的暴发,当时确实是对我们实验的影响还是比较大的。我的各种科研都无法继续进展了,当时也想着是否能够利用我之前的一些专业的特长去做一些新冠相关的工作,至少能够帮助到一点。因为不是免疫学专业,也是听了大家很多的建议,调研到我们的单细胞测序技术其实可以用于做抗体的筛选。什么是抗体?抗体是我们注射疫苗或者自然感染之后,产生的有效蛋白质,能够特异性结合病毒,帮助我们阻断病毒复制,能够使得我们病程恢复的,这么一个自身有益的蛋白质。我们希望能够筛选到最好的抗体之后,能够体外合成去作为药物,作为新冠的治疗药物。当时我们把这个技术快速应用到了新冠(病毒)上面,那么也发现确实很适配。

△基于酵母展示的高通量突变扫描技术描绘抗体逃逸图谱

一开始,曹云龙和团队通过高通量单细胞测序方法,找到了适配的单克隆抗体,并展开了相关临床试验。但随后病毒发生变异,造成免疫逃逸,原本的抗体不能再很好地识别、阻止病毒复制,导致他们耗时一年研究的药物失效。而这也是全世界相关领域研究者的困境,找到抗体后进行药物研发、临床试验往往需要半年到一年的时间,等药物面世,病毒早已变异,这也是为什么目前全世界各大公司研究的单克隆抗体药物都已失效。

曹云龙:我们只能评估它对当前流行毒株的有效性,而无法预测哪一个抗体对于未来的病毒是保持有效的,但矛盾的却是,一个抗体药物的临床开发往往需要半年到一年的时间,也就是它能够使得社会受益的前提是它能够应对未来半年到一年的病毒,这是一个矛盾点。这也是导致了目前我们全世界可能有将近10多种临床获批的能够上市的单克隆抗体药物,都已经被现在的流行毒株所逃逸了,这是一个很大的问题。

△基于高通量突变扫描技术的RBD中和抗体表位分类与逃逸位点识别

于是曹云龙想到,如果能根据毒株目前的情况来预测未来的变异,能否赶上病毒的变化,甚至在变异之前就着手准备药物与疫苗呢?想要达到这一点,就需要知道病毒为什么会突变,突变的规则是什么。

曹云龙:通过以往的数据分析我们可以发现,病毒在我们的刺突蛋白,也就是它主要产生中和抗体的抗原蛋白上面发生突变,也就是病毒免疫逃逸的主要的发生突变的位置。在刺突蛋白上发生突变的原因是为了,它希望更好地生存下去,不希望被我们人体通过疫苗或者自然感染产生的免疫,也就是所谓的中和抗体所消灭,它就需要去通过突变去逃逸这种杀伤、中和、阻断。所以病毒进化的第一驱动力是为了逃逸我们人体的免疫,同时它也需要保证一定的入侵宿主的能力。搞清楚这一点之后,我们就可以去做一些测量,比如到底我们人体的哪一种中和抗体是最多的,它对于病毒的压力是最大的?既然病毒是为了应对我们人体的抗体的中和去进行突变进化,那么它一定会优先去进化一些对它压力(最大),对它中和能力最强的一些抗体,我们是否可以通过我们实验室的测量手法去测量当前免疫背景下,我们具体的免疫压力是怎么样的一个分布?也就是说我们是否可以细致地绘制出病毒它突变哪一些位点的收益是最高的?它就是未来最有可能出现的位点。

曹云龙告诉记者,他们的设想很好,但此前从未有人能够做到。终于在2021年夏天,团队结合前人经验研发出了免疫逃逸测量技术,使得测试病毒免疫压力图谱成为可能。

三针灭活疫苗BA.5突破感染者对不同新冠变异株的血清中和滴度

曹云龙介绍,人体通过接种疫苗或自然感染可以产生多种多样的单克隆抗体,而为了测试不同抗体对病毒的免疫压力,他们需要短时间内对上千个抗体进行免疫测量,平均之后,就可以得到病毒在应对当前免疫背景下免疫压力的分布图,根据这张分布图,突变哪一个位点病毒的收益最大?也就是未来病毒最可能产生的变化。

曹云龙:去年的12月,当时我们还并不能够确定图谱具备预测功能,当时我们就做了几件事情,我们发现奥密克戎BA.1,也就是奥密克戎刚开始流行的时候,它发生了一些突变的位点,跟我们当时预测的可能的未来出现的突变位点高度重合,我们当时就很早地意识到,奥密克戎BA.1的免疫逃逸能力会非常强。

去年12月,当奥密克戎BA.1出现大流行之际,曹云龙团队的论文也在《自然》杂志上发表了,第一次正确预测之后,曹云龙又根据模型进行了第二次预测——BA.4与BA.5的流行。

曹云龙:后来使得我们确信预测模型很准的是今年的4月份到5月份的时候,南非又测出来了新的变种奥密克戎的BA.4、BA.5,它也造成了第二次大规模的全世界的流行。同样它在BA.2的基础上在刺突蛋白的RBD上面,它多了两个突变位点。RBD是主要产生中和抗体的一个位置,也是主要新冠突变来逃逸免疫的位置。我们发现这两个突变位点就是我们预测模型里面最有可能出现的两个位点。这一次我们就坚信我们的模型是可以做预测的,并且我们在这一次我们基本上是处于一个抢跑阶段,就是病毒在都没有大规模流行的时候,我们就已经发表了一篇《自然》文章。

基于中和抗体免疫压力的新冠病毒RBD进化趋势预测模型

在成功预测两次之后,今年7月曹云龙团队根据预测模型提前构建了一些不可复制的假病毒,而这些假病毒,与今年秋冬开始全球大流行的BQ.1.1、XBB以及CH.1.1这些毒株高度重合。

曹云龙:这是为什么大家对我们研究的关注度一下子上了另外一个层级的原因,就是因为我们首次证明我们是可以比大流行的高突变的病毒快半步到一步,相当于我们提前了2~3个月就预测了它的出现,并且提前构建了它的假病毒,我们就可以用它去衡量新出现的毒株,比如说BQ1.1到底对于我们现在的免疫逃逸程度到底有多大?确实如我们所说的一样,它能够逃逸绝大部分目前无论是通过自然感染产生的抗体,还是疫苗接种产生的抗体,所以说我们提前预警了。

目前,曹云龙和他的团队正根据全球流行毒株的情况,进行下一步的预测,而这些预测也有助于疫苗、药物生产企业提前进行准备,并有望通过预测,提前封堵新冠病毒进化的可能性。但最终新冠病毒的免疫逃逸能力有多强?还会继续进化到什么程度?曹云龙和他的团队,也在密切关注。

曹云龙:当我们对国内目前BF.7大流行后的人群免疫情况进行了精密的测量之后,我们就可以预测明年上半年,会大概率产生哪一些突变和毒株或者哪一些国际上已经有的毒株会在中国具有流行优势。这个工作会不停地持续下去,我们的预测其实更多的是一项基础性研究,证明我们对于病毒的了解还是比较深入的,它当然也对我们的药物的研发,包括我们社会层面的预警是有一定的帮助,更多体现在我们可以提前设计出更好的疫苗,提前设计出更好的药物进行应对。如果说能够提前它一年,我们就开发一个很好的疫苗,能够有效的封堵上病毒大部分进化的可能性,是否就意味着我们能够做到阻断新冠进化或者传播?这都是可以预想、可期望的。

编辑:杜静
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